防治腸病毒由瞭解 EV 71開始

   　1998年台灣地區發生腸病毒大流行，根據衛生署統計，報告病例高達十三萬件，確定病例405例，死亡病例78例，死亡的病例都集中在五歲以下，以三歲為最高峰。此次流行主要以腸病毒71型（Enterovirus 71；EV 71）為主，因此目前民眾對於腸病毒群裡最耳熟能詳之病毒，一為小兒麻痺病毒，另一即為腸病毒71型。腸病毒在病毒學上的分類是屬於微小病毒科（picornaviriade）中之腸病毒群（enterovirus）。EV 71為目前腸病毒群中最晚發現的病毒，其感染性強且致病率高，尤其是神經系統方面的併發症。其它同屬於腸病毒群之病毒尚包括小兒麻痺病毒（Polioviruses；具3種型別）、柯沙奇病毒（Coxsackieviruses；A型具23 種型別、B型具6種型別）、伊科病毒（Echoviruses；具31 種型別）及腸病毒（Enteroviruses 68∼72型）。

　Enterovirus 71最早是於1969∼1970年間在美國加州發現，由20位以上伴隨有中樞神經系統 (CNS) 症狀的病患體內所分離到之病毒株，這些病毒可被培養在恆河猴腎臟細胞（rhesus monkey kidney cell；RhMK）及人類胎兒雙套細胞（human fetal diploid cell）中。若檢體取自病人糞便及組織即以人類胎兒腎雙套細胞（diploid strain of human fetal kidney cell；HFDK）培養；若為咽喉拭子檢體則選用人類胎兒肺雙套細胞（diploid strain of human fetal lung cell）培養。經由這些細胞培養後純株化之病毒分析，發現會出現典型由腸病毒所致之細胞病變（cytopathetic effect；CPE）現象，由電子顯微鏡下觀察其型態（morphology）及物理化學（physicochemical）特性都與當時已知之其他腸病毒類似，但進行中和抗體試驗（neutralization test）或免疫擴散試驗（immunodiffusion test）後，卻發覺其彼此間並不會有交互作用的現象，因此推測當時所發現之病毒為一新型的腸病毒，故將該病毒株命名為腸病毒71型。

　於1997年造成偶蹄動物感染之口蹄疫病毒也與腸病毒一樣同屬於微小病毒科（picornaviriade），因此，當1998年台灣地區腸病毒大流行時，便有輿論認為引起人類手足口症（hand - foot and mouth disease；HFMD）主要是由於對感染口蹄疫之病死豬隻掩埋處理不當因而污染環境，導致病毒反撲所致。事實上，腸病毒與口蹄疫病毒雖屬於同一病毒科但卻是截然不同的兩種病毒，故此二者之致病機制並無直接之相關性。但不可諱言的，當年處理病死豬隻之方式的確對生態環境造成了相當大的衝擊。 由於腸病毒在病毒學上之分類是屬於無外套膜（non-envelop）的病毒，因此它對於周遭環境的抵抗力很強，可以耐酸達pH 2，故不會被胃酸破壞，可以通過胃酸到達腸道繁殖，這也是它被命名為腸病毒的原因之一；腸病毒對乙醇（ethanol）亦具耐受性（tolerance），故酒精對腸病毒並無抑制作用；腸病毒甚至可以對抗一般的清潔劑（detergent），故一般家庭用之洗手乳及肥皂對腸病毒亦無殺菌效果；因腸病毒可在下水道污水中存活3∼5天之久，故在腸病毒大流行期間甚至可由下水道污水中分離出腸病毒。目前已知需濃度約1∼3％之漂白水才能有效的消滅腸病毒，因此在大流行期常用此濃度之漂白水對病患所接觸過之物品及環境進行噴灑消毒。

　腸病毒之流行與季節轉換、環境變異有著極大的關聯性，腸病毒只在夏季及初秋流行，每年六∼九月為高峰期，氣溫過低之地區並不利於腸病毒生存。根據流行病學調查，腸病毒之傳染途徑主為糞--口傳染（stool - oral），感染腸病毒之患者會經由糞便排出病毒，這些含有高濃度腸病毒的糞便會污染環境甚或地下水源，在公共衛生條件不佳之地區，極易經由污染的水源而散播該病毒。由於腸病毒除了在腸道外亦可在扁桃腺增殖，因此病患的唾液或口鼻分泌物也會帶有高濃度的病毒，故亦不排除經由空氣或接觸等傳染途徑。因此防治腸病毒之流行除了重視個人衛生外，公共衛生及環境衛生亦不容忽視。

　於1998年台灣地區腸病毒流行期間，對於是否需關閉游泳池以杜絕腸病毒之蔓延，在當時引起了相當大的爭議。事實上，如前所述，濃度1∼3％之漂白水即可有效殺死腸病毒，因此，若業者能依規定在游泳池內添加足夠含量之餘氯，當可避免因游泳而導致腸病毒感染。但水中至少需含有多少濃度（mg/L）之餘氯才能有效抑制腸病毒，目前並無一確切標準，仍有待實驗室之驗證。由流行病學資料顯示，EV 71具有季節性且無地域性限制，故於全世界各地均有腸病毒流行之報告，包括澳洲、日本、香港、馬來西亞、瑞典、保加利亞、匈牙利及法國等。然而出現腸病毒致死病例的卻只有少數地區，除了台灣地區外，於1969∼1998年間曾經造成大流行並有多名致死病例之地區尚包括保加利亞、匈牙利及馬來西亞等地。依據這些地區之腸病毒流行報告顯示，EV 71侵犯的對象主為學齡前幼童，而由1998年台灣地區EV 71大流行時之統計數據發現，三歲以下之幼兒幾乎都無EV 71之抗體，故為最主要之高危險群。 腸病毒流行發生於每年的夏、秋二季，六∼九月為高峰期，容易侵犯15歲以下兒童，感染後會有2∼10天（平均約3∼5天）的潛伏期，並可經由呼吸道的飛沫傳染或經由胃腸道的糞便傳染。腸病毒之傳染力始於發病之前幾天，在發病後之一週內傳染力最高，在咽喉及糞便中都可發現有病毒的存在，腸病毒可持續存在於病患之口鼻分泌物達3∼4週，而由腸道排出病毒的期間則可持續6∼8週之久。

　由於EV 71對於中樞神經系統有極高的感受性，故臨床上出現之症狀包括腦炎（encephalitis）、無菌性腦膜炎（aseptic meningitis）、急性無力肢體麻痺（acute flaccid paralysis）、手足口症（hand - foot - mouth disease）、泡疹性咽峽炎（herpangina）、急性出血性結膜炎（acute hemorrhagic conjuctivitis）、肌肉僵直（myoclonic jerk）、頭痛（headache）、發燒（fever）及嘔吐（vomoting）等，而其中以手足口症及泡疹性咽峽炎最為常見。一般而言，感染腸病毒多為無症狀（約50∼80％）或出現輕微類似感冒的症狀，病人會自然痊癒而產生抗體，但因感染腸病毒且轉成重症之患者卻有極高的機率死於心肺衰竭及廣泛性的腦幹傷害，實不容小覷。

　造成1999年台灣地區腸病毒流行的另一種主要病毒株為柯沙奇A16型（Coxsackievirus A16），其與EV 71一樣均會引起手足口症，單就臨床症狀而言，此二者很難分辨（但一般EV 71較易導致高燒且高燒期間較久），只能依靠實驗室的病毒檢驗技術來鑑別，但就後遺症而言，柯沙奇A16型要比EV 71小，但仍須密切注意。

　目前檢測腸病毒之方式除了傳統的病毒培養鑑定法外，國內已有生物科技公司利用生物晶片（Biochip）技術研發出「腸病毒鑑定晶片（EV typing chip）」，可快速檢測出腸病毒之型別，不致延誤病患就診治療之首要時機。因腸病毒感染易引起併發症，且往往在一星期內即轉成重症，故若能提早確知所感染之病毒類型，即可掌握對症治療的第一時間。腸病毒鑑定晶片主要是針對併發症較嚴重之EV 71、Cox A15、Cox A16及Cox B3等幾型腸病毒所設計出之生物晶片，利用腸病毒之特定基因序列來鑑別腸病毒的類型。其檢驗程序是先萃取出檢體（包括血清、咽喉拭子或培養過之病毒液）中腸病毒之RNA，經反轉錄（Reverse Transcription；RT）成核酸（cDNA），再利用聚合脢鏈反應（Polymerase Chain Reaction；PCR）放大特定之核酸片段後，進行核酸雜交反應（Hybridization），之後再利用生化方法呈色，依據腸病毒鑑定晶片上不同的顯色型態即可得知腸病毒之類型。

　腸病毒鑑定晶片之特點為(1)方便快速，只需6小時即可鑑定出腸病毒之類型，相較於傳統之病毒培養法至少需耗時3∼10天的確節省了很多寶貴的時間；(2)具專一性，可精確的辨識EV 71、Cox A15、Cox A16及Cox B3等幾型腸病毒，並不會與腺病毒（Adenovirus）、單純泡疹病毒（Herpes simplex virus；HSV）及人類巨細胞病毒（Human cytomegalovirus）等發生交叉反應；(3)靈敏度高，利用腸病毒之特定基因序列來鑑別，比傳統之病毒培養法觀察細胞病變現象（Cytopathic effect；CPE）靈敏甚多。雖腸病毒鑑定晶片之成本較傳統病毒檢驗方式來得高，但就掌握時效、控制疫情之考量下其仍為較佳之輔助工具。腸病毒鑑定晶片目前已進行臨床樣品測試階段，預計在短期之內即可正式上市，提供及時醫療及有效監測疫情之功能。

　目前腸病毒感染除了小兒麻痺病毒有疫苗外，其餘腸病毒感染並無特殊治療藥物，故臨床上對無併發症患者之治療只能採支持性療法，而有併發其它症狀之病患，因考慮到重症病例的急性惡化主要與心臟衰竭有關，故治療準則建議避免給予大量靜脈輸液，應優先選擇加強心臟輸出功率與降腦壓之藥物。

　對於即將來臨之腸病毒流行高峰期（六∼九月），家中有15歲以下兒童之家長應提高警覺，做好預防措施，防治腸病毒必須由個人衛生及環境衛生著手，除了要養成良好的生活習慣，經常正確洗手，注意飲食及飲水必須煮熟及煮沸，尤其在流行期若飲用之水源為取自地下水更應注重消毒問題，對於腸病毒患者所接觸過之物品及受病患排出之口鼻污染物、糞便所污染之器具，應避免直接接觸且必須加以消毒以減少腸病毒之蔓延；患者應多補充水分、多休息、盡量減少外出以避免傳染他人，家中若出現第二個受腸病毒感染之病患需特別注意，因其所接受之病毒量往往較高，嚴重程度可能提高；在環境衛生上，必須維持居家環境的通風與清潔，興建良好之下水道系統，腸病毒流行期間更應減少出入公共場所，如此才能減少腸病毒之傷害。
（本文承蒙 王副所長正雄指導完成，僅此謝忱。）